破坏T细胞的核心代谢过程可能会提高其治疗效果

路德维希癌症研究中心的一项研究在探索杀伤性 T 细胞如何产生增殖所需原材料的过程中，发现了免疫细胞的新陈代谢、基因表达调节、持久性和免疫细胞之间存在意想不到的联系。可以利用现有药物的功能功效来改善癌症免疫治疗。

由 Ludwig Lausanne 的 Alison Jaccard 和 Ping-Chih Ho 领导的研究人员以及他们在洛桑大学的同事 Mathias Wenes 和 Pedro Romero 正在探索肿瘤低氧环境中增殖的 T 细胞如何产生柠檬酸盐，柠檬酸盐是制造膜所必需的分子。需要大量制造新细胞。问题在于，杀伤性 (CD8+) T 细胞(可消灭患病和受感染的细胞)是否使用了癌细胞增殖的技巧，以确保在类似的缺氧条件下稳定供应关键分子：通过一系列的途径分流氨基酸谷氨酰胺。产生柠檬酸盐的化学反应，包括一种称为还原羧化的反应。

Ho 说：“我们在这项研究中表明，CD8+ T 细胞确实参与了这一代谢途径，并且一种广泛表征的代谢酶(异柠檬酸脱氢酶)在该过程中发挥着核心作用。” “但真正令我们惊讶的是，对癌症免疫治疗可能具有重要意义的是，从遗传或药理学角度破坏这种酶并没有像我们预期的那样阻碍 CD8+ T 细胞的增殖或功能。相反，它导致它们的后代转化为记忆 T 细胞，这些细胞比它们的前辈更有活力，寿命也更长。”

研究人员在最新一期《自然》杂志上进一步报道，在抑制异柠檬酸脱氢酶 (IDH2) 的药物存在下生长的小鼠和人类嵌合抗原受体 (CAR) T 细胞都具有记忆 T 细胞的所有关键特性。他们还证明，这些 CAR-T 细胞经过改造，可靶向癌细胞上的特定标记，在黑色素瘤、白血病和多发性骨髓瘤小鼠模型中显示出增强的抗肿瘤活性。

Jaccard 说：“当 CD8+ T 细胞准备用于涉及过继细胞移植的治疗时，它们往往会相对耗尽，这意味着它们的增殖能力有限，并且在激活后很快就会死亡。” “这导致它们的植入效率低下和癌症复发。但记忆 T 细胞会持续存在，并且在被靶标激活时可以一遍又一遍地增殖，这使它们成为 CAR-T 和其他过继性细胞疗法的更好工具。”

对破坏 IDH2 活性如何影响 T 细胞的分析揭示了 T 细胞中代谢物谱的改变与其基因表达的表观遗传调控之间的联系，其中 DNA 及其蛋白质包装的化学标记动态地改变染色体结构，以确定基因的可用性用于阅读。

“我们的研究表明，当 IDH2 被药物抑制时，细胞会利用替代代谢途径进行补偿，”Jaccard 说。“这自然会改变细胞中产生的代谢物的类型和数量，而受这些变化影响的一些代谢物涉及表观遗传酶的调节。这就是驱动 CD8+ T 细胞转化为记忆细胞的原因。”

具体来说，IDH2 抑制会影响称为 TCA 循环的核心代谢过程，迫使 T 细胞激活补偿代谢途径。这改变了细胞中代谢物的分布，提高了抑制表观遗传酶 KDM5 的分子水平，从而改变了关键表观遗传“标记”在染色体上的沉积。结果，染色体以某种方式打开，使细胞的基因表达机制能够接触到定义记忆 T 细胞的基因，从而触发它们的转化。在没有 IDH2 抑制的情况下，这些基因被隐藏起来，从而增强了最终耗尽的 CD8+ T 细胞的身份。

除了实际应用之外，这些发现表明还原性羧化对于 CD8+ T 细胞的增殖来说并不是必需的，而快速生长的癌细胞似乎需要还原羧化。相反，代谢过程会启动基因表达程序，将免疫细胞锁定在终末效应器状态——在这种状态下，它们保留功能能力，但它们的寿命和增殖能力会被缩短。

Ho 表示，他的团队现在计划研究如何最好地破坏还原性羧化，为 CAR-T 和其他过继性 T 细胞疗法准备更好的细胞，并比较药理学抑制与基因编辑策略。他和他的同事还将探索癌细胞是否能够适应劫持 T 细胞的新陈代谢和表观遗传调控，从而将它们推入不太持久的终末效应状态。